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氟因其特有的化學(xué)性質(zhì)，在新藥開發(fā)中應(yīng)用廣泛。在FDA批準(zhǔn)上市的含氟藥物中，氟以ArF、AlkF、ArCF₃等多種結(jié)構(gòu)形式存在，用于改善藥物的體內(nèi)外活性。

氟的化學(xué)特性：

1、 氟原子的范德華半徑比氫原子大約20%。C-F的鍵長與C=O相近，比C-H鍵更長，比C-OH、C-C≡N，以及S=O更短。

2、 氟的電負(fù)性跟氧接近。C-F鍵比C-H鍵的偶極矩大（方向相反），比C=O鍵、S=O鍵、C-OH鍵，C-C≡N鍵的偶極矩小。

3、 氟的親脂性比氫原子略大，且遠(yuǎn)大于OH、C=O、C≡N、亞砜以及砜取代基。

4、 與氯、溴、碘不同，氟不能形成鹵鍵，且具有很低的可極化性。

這些化學(xué)特性使得氟原子可以引入藥物分子中，用來改善藥物的生物利用度和生物選擇性。（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01788）

1、 氟替代烷烴氫原子

默克公司在開發(fā)用于治療肥胖癥的hBRS-3受體激動(dòng)劑MK-5046過程中，將分子中的叔丁基替換成三氟甲基環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)，將-CH₃替換成-CF₃，增強(qiáng)了藥物分子的親脂性以及代謝穩(wěn)定性。（ACS Med. Chem.Lett. 2011, 2, 43?47. ）

2、ArF與ArCF₃

2014年，葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）公司的Martin等在J. Med. Chem上發(fā)表了對丙肝病毒（HCV）NS5B抑制劑Tegobuvir的優(yōu)化過程，其中，A環(huán)和D環(huán)的均引入含氟基團(tuán)。對比數(shù)據(jù)說明，苯環(huán)上氟的取代位置對藥物的抗病毒效用影響大。（J. Med. Chem. 2014, 57, 1964?1975.）

3、 N-CF₃

N-三氟甲基取代胺可以調(diào)節(jié)分子堿性，從而影響分子的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，經(jīng)常被用在藥物設(shè)計(jì)中。日本杏林制藥公司根據(jù)廣譜抗菌藥諾氟沙星（Norfloxacin）的構(gòu)效關(guān)系，用三氟甲基、甲基替代乙基，得到其類似物275、276，并檢測其體外抗菌活性。結(jié)果表明，類似物276與諾氟沙星的抗菌能力相當(dāng)。（J. Med. Chem. 2005, 48, 3443?3446.）

4、 1,1-二氟乙烯基與C=O

法國國家科研中心的Magueur G團(tuán)隊(duì)將青蒿素的羰基用1,1-二氟乙烯基替代得到化合物347，使藥效活性提高近兩倍。（J. Fluorine Chem. 2006, 127, 637?642.）

5、 RCF₂CH₂NHR’與磺酰胺（RSO₂NHR’）

雖然還沒有大量的研究實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證RCF₂CH₂NHR’能夠作為磺酰胺（RSO₂NHR’）生物電子等排體，但是強(qiáng)生公司的Lily Lee等，在2007年發(fā)表的對凝血酶抑制劑的開發(fā)實(shí)驗(yàn)中給我們一個(gè)實(shí)例，證明兩者為潛在的化學(xué)性質(zhì)相似結(jié)構(gòu)。（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007,17, 6266?6269.）

6、 CHF₂與SH

IRBM.MRL Rome公司的Frank Narjes等在開發(fā)丙型肝炎病毒NS3抑制劑過程中，將化合物450中的SH用立體結(jié)構(gòu)相似CHF₂替換，得到抑制活性增強(qiáng)的化合物452。（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 701?704）

7、 CHF₂ 與OH

阿爾伯塔大學(xué)的Edward E. Knaus課題組以環(huán)氧化酶（COX-2）抑制劑——Celecoxib為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)合成了環(huán)氧酶與5-脂氧合酶的雙重抑制劑471。用OH替代CHF₂，得到抑制活性相近的化合物472。（J. Med. Chem. 2009, 52,1525?1529.）

8、 氟原子與腈基

默克公司的Timo Heinrich等在研究抗抑郁的5-HT_1A受體激動(dòng)劑vilazodone過程中，在吲哚苯環(huán)上引入F原子得到化合物552，經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)表明，化合物552與vilazodone的生物活性相似。（J. Med. Chem. 2004, 47, 4684?4692.）

9、SF₅基團(tuán)

SF₅是藥物分子設(shè)計(jì)中常用的取代基。與CF₃相比，SF₅有更大的親脂性、電負(fù)性以及化學(xué)穩(wěn)定性。阿伯丁大學(xué)的Matteo Zanda課題組嘗試在大麻素配體中引入SF₅，并與三氟甲基和叔丁基進(jìn)行了數(shù)據(jù)對比，SF₅化合物557對CB1受體的作用是CF₃化合物556的兩倍。（RSC Adv. 2014,